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本文著重闡述藥品包裝的分類及標(biāo)準(zhǔn)體系的概況,為確保藥品使用的安全、有效,選擇合適的藥品包裝材料和形式,應(yīng)進(jìn)行藥品包裝材料與藥品的相容性試驗(yàn)。
關(guān)鍵詞 藥品包裝 標(biāo)準(zhǔn) 相容性試驗(yàn)
藥品包裝是指直接接觸藥品的包裝材料和容器,屬于包裝范疇,它具有包裝的所有屬性,并有其特殊性:
1、能保護(hù)藥品在貯藏、使用過(guò)程中不受環(huán)境的影響, 保持藥品原有屬性
2、藥品包裝材料自身在貯藏、使用過(guò)程中性質(zhì)應(yīng)有一定的穩(wěn)定性
3、 藥品包裝材料在包裹藥品時(shí)不能污染藥品生產(chǎn)環(huán)境。
4、藥品包裝材料不得帶有在使用過(guò)程中不能消除的對(duì)所包裝藥物有影響的物質(zhì)。
5、藥品包裝材料與所包裝的藥品不能發(fā)生化學(xué)、生物意義上的反應(yīng)。
為了確認(rèn)藥品包裝材料可被用于包裹藥品, 有必要對(duì)這些材料進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控
一、藥品包裝分類
(一)按藥品包裝材料、容器所使用的成份可分為:塑料、橡膠(或彈性體)、玻璃、金屬及其它類(如布類、陶瓷類、紙類、干燥劑類)等五類。
(二)按藥品包裝材料、容器的形狀也可分為:容器(如口服固體藥用高密度聚乙烯瓶等)、硬片或袋(如PVC固體藥用硬片、藥品包裝用復(fù)合膜、袋等)、塞(如藥用氯化丁基橡膠塞)、蓋(如口服液瓶撕拉鋁蓋)、輔助用途(如輸液接口)等五類。
二、藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)體系
為確保藥品的安全、有效使用,各國(guó)均對(duì)藥品包裝材料和容器進(jìn)行質(zhì)量控制,標(biāo)準(zhǔn)體系主要有
1、藥典體系:各發(fā)達(dá)國(guó)家藥典附錄均收載有藥品包裝材料的技術(shù)要求,
2、ISO體系: 根據(jù)材料及形狀制定標(biāo)準(zhǔn)(如鋁蓋、玻璃輸液瓶)
3、各國(guó)工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)體系: 如英國(guó)工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)BS等,已逐漸向ISO標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化
4、國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)體系: 工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)形式上與ISO標(biāo)準(zhǔn)相同, 安全項(xiàng)目略少于先進(jìn)國(guó)家藥典。為有效控制藥品包裝材料的質(zhì)量,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已于2002年始,制定并頒布相應(yīng)的藥品包裝材料容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),加強(qiáng)對(duì)材料的物理、機(jī)械性能、化學(xué)性能、安全性能的控制。
標(biāo)準(zhǔn)、各國(guó)藥典都是藥品包裝市場(chǎng)共同遵循的技術(shù)依據(jù),其中,藥典側(cè)重于材料、容器的安全性評(píng)價(jià),標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于產(chǎn)品使用性能的評(píng)價(jià)。
三、各國(guó)藥品包裝容器質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系內(nèi)容介紹
1、美國(guó)藥典對(duì)玻璃產(chǎn)品控制的項(xiàng)目有:透光率試驗(yàn)、耐水性試驗(yàn)、砷浸出量試驗(yàn)等;對(duì)PE或PET產(chǎn)品(適用于口服固體制劑)控制的項(xiàng)目有:紅外測(cè)定、熱分析、透光率試驗(yàn)、水蒸氣透過(guò)量測(cè)定、重金屬、不揮發(fā)物測(cè)定等。
2、曰本藥局方對(duì)注射劑用玻璃容器的檢測(cè)項(xiàng)目有:封口要求、可溶性堿(耐水性)測(cè)定、鐵測(cè)定(避光容器)、透光率測(cè)定;對(duì)塑料容器的特殊要求是(1)應(yīng)考察容器的溶出或遷移(2)應(yīng)考察容器的物理性能(3)應(yīng)考察容器的阻隔性能(4)應(yīng)考察對(duì)惡劣氣候的耐受力(5)應(yīng)考察容器的耐滅菌性能(6)在設(shè)計(jì)階段對(duì)容器毒性的評(píng)價(jià)。其中,對(duì)注射劑用膠塞的檢測(cè)項(xiàng)目有:鎘、鉛、浸出液試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、熱原試驗(yàn);對(duì)PE或PP注射劑用容器的檢測(cè)項(xiàng)目有:透明度、水蒸氣透過(guò)量、重金屬、鎘、鉛、浸出液試驗(yàn)、細(xì)胞毒性試驗(yàn);對(duì)PVC注射劑用容器的檢測(cè)項(xiàng)目有:厚度、透明度、滲漏性、柔韌性、水蒸氣透過(guò)量、鎘、鉛、錫、氯乙烯單體、不溶性微粒、浸出液試驗(yàn)、細(xì)胞毒性等。
3、歐洲藥典主要應(yīng)用的塑料材料有:PE(分為不含添加劑和含添加劑的PE)、PP及PET。上述材料主要控制的項(xiàng)目有:鑒別(采用紅外光譜和密度試驗(yàn))、浸出液試驗(yàn)、金屬離子、灰份試驗(yàn)、添加劑檢查;對(duì)玻璃容器控制的項(xiàng)目有:耐水性、透光率、抗熱震性、砷等;PVC材料分為靜脈輸液容器用PVC(含增塑劑)和不含增塑劑的PVC(適用于非注射劑用的液體瓶)。上述材料的控制項(xiàng)目有:紅外鑒別、浸出液試驗(yàn)、金屬離子、灰份試驗(yàn)、添加劑檢查、氯乙烯含量測(cè)定和氯乙烯單體控制等;對(duì)膠塞的控制項(xiàng)目有:鑒別、浸出液試驗(yàn)、揮發(fā)性硫化物、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等。
4、ISO標(biāo)準(zhǔn):標(biāo)準(zhǔn)化組織制定的標(biāo)準(zhǔn)是間貿(mào)易順利進(jìn)行的技術(shù)保證,其中,ISO/TC76以制定藥品包裝材料、容器標(biāo)準(zhǔn)為主要工作內(nèi)容。ISO收載的藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)有:ISO8362-1注射劑容器及附件-第1部分:管制玻璃注射瓶、ISO8362-4 注射劑容器及附件-第4部分:模制玻璃注射瓶、ISO8536-1 醫(yī)用輸液器具-第3部分:玻璃輸液瓶、ISO9187-1 注射用安瓿、ISO9187-2 點(diǎn)刻痕安瓿、ISO11481-1 滴劑用瓶、ISO11481-2 糖漿用螺旋瓶、ISO11481-3 固體和液體藥品用螺旋瓶、ISO11481-4 片劑瓶、ISO8362-3 注射劑容器及附件-第3部分:注射瓶鋁蓋、ISO8536-3 醫(yī)用輸液器具-第3部分:輸液瓶鋁蓋、ISO8872 輸血、輸液、注射瓶鋁蓋-通用要求和試驗(yàn)方法、ISO8362-6 注射劑容器及附件-第6部分:鋁塑組合注射瓶蓋、ISO8536-7 醫(yī)用輸液器具-第7部分:鋁塑組合輸液瓶蓋、ISO10985 輸液瓶和注射瓶鋁塑組合瓶蓋-要求和試驗(yàn)方法、ISO8362-2 注射劑容器及附件-第2部分:注射瓶瓶塞、ISO8362-5 注射劑容器及附件-第5部分:凍干注射瓶塞、ISO8536-2 醫(yī)用輸液器具-第2部分:輸液瓶瓶塞、ISO8536-6 醫(yī)用輸液器具-第6部分:輸液瓶冷凍干燥瓶塞、ISO8871 非腸道水制劑用彈性件、ISO15747:2003 靜脈注射用塑料容器等。
5、YBB標(biāo)準(zhǔn):為加強(qiáng)藥品包裝容器的質(zhì)量控制,在前期對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量充分調(diào)研的基礎(chǔ)上,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)于2002年制定并頒布實(shí)施了國(guó)家藥品包裝容器標(biāo)準(zhǔn)(YBB標(biāo)準(zhǔn))。其中:2002年頒布二輯計(jì)34個(gè)標(biāo)準(zhǔn);2003年又頒布了二輯40個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。涉及產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)47個(gè),其中產(chǎn)品通則2個(gè),具體產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)45個(gè);方法標(biāo)準(zhǔn)26個(gè),藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則1個(gè)。包括塑料產(chǎn)品19個(gè),類型有輸液瓶(袋)、滴眼劑瓶、口服固體(或液體)瓶、復(fù)合膜(袋)、硬片類等;金屬產(chǎn)品5個(gè),類型有鋁箔、鋁管、鋁蓋等;橡膠產(chǎn)品2個(gè),均為丁基橡膠產(chǎn)品;玻璃類產(chǎn)品19個(gè),類型有安瓿、輸液瓶、口服液瓶等。2004年又頒布了41個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。涉及產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)25個(gè),方法標(biāo)準(zhǔn)16個(gè)。包括塑料產(chǎn)品4個(gè),類型有復(fù)合膜(袋)、栓劑用AL/PE冷成型復(fù)合硬片、口服固體防潮組合瓶蓋等;金屬產(chǎn)品2個(gè),類型有筆式注射器用鋁蓋、注射針等;橡膠產(chǎn)品7個(gè);類型有聚異戊二烯墊片、口服液硅橡膠塞、筆式注射器用活塞、預(yù)灌封注射器用活塞;玻璃類產(chǎn)品8個(gè),類型有藥瓶、輸液瓶、口服液瓶等;膠囊用明膠1個(gè);組合式產(chǎn)品3個(gè),類型有輸液容器用組合蓋、封口墊片、預(yù)灌封注射器等。
SFDA制定頒布的藥包材標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家為保證藥包材質(zhì)量,保證藥品安全有效的法定標(biāo)準(zhǔn),是我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)使用藥包材、藥包材企業(yè)生產(chǎn)藥包材和藥品監(jiān)督部門檢驗(yàn)藥包材的法定標(biāo)準(zhǔn)。YBB標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不同材料控制的項(xiàng)目涵蓋了鑒別試驗(yàn)、物理試驗(yàn)、機(jī)械性能試驗(yàn)、化學(xué)試驗(yàn)、微生物和生物試驗(yàn)。這些項(xiàng)目的設(shè)置為安全合理選擇藥品包裝材料和容器提供了基本的保證,也為國(guó)家對(duì)藥品包裝容器實(shí)施國(guó)家注冊(cè)制度提供了。
四、藥品包裝材料的基本選擇要求
(一)藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的目的.
藥品包裝材料對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用,因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分,尤其是藥物制劑中,一些劑型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同,導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移,吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng),使藥物失效,有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。這就要求在為藥品選擇包裝容器(材料)之前,必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途,必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,評(píng)定其在長(zhǎng)期的貯存過(guò)程中,在不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線等),在運(yùn)輸使用過(guò)程中(如與藥物接觸反應(yīng),對(duì)藥物的吸附等)、容器(材料)對(duì)藥物的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性,所以在使用藥包材之前需做相容性試驗(yàn)。
(二)藥包材與藥物的相容性試驗(yàn)藥包材與藥物的相容性試驗(yàn)
是指考察藥包材與藥物間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象,進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。廣義來(lái)說(shuō)是指藥包材與藥物間的相互影響或遷移,它包括物理相容、化學(xué)相容、生物相容。選用對(duì)藥物無(wú)影響、對(duì)人體無(wú)傷害的藥用包裝材料必須建立大量的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上。
(三)相容性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求及應(yīng)注意的問題
1.設(shè)計(jì)要求
藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)提供的是一種試驗(yàn)方法,是一種試驗(yàn)信息的反映,并不單純作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)判,它對(duì)于選擇適宜的包裝材料(形式)起指導(dǎo)作用。
藥品包裝材料與藥品穩(wěn)定性(藥用包裝材料與藥物的相容性)試驗(yàn)是在一個(gè)具有可控的環(huán)境內(nèi),選擇一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)P停顾幱冒b材料與藥物互相接觸或彼此接近地持續(xù)一定的時(shí)間周期,考察藥用包裝材料與藥物是否會(huì)引起相互的或單方面的遷移、變質(zhì),從而證實(shí)在整個(gè)使用的有效期內(nèi),藥物能保持其安全性、有效性、均一性、并能使藥物的純度繼續(xù)受到控制。
試驗(yàn)*部分:實(shí)驗(yàn)條件
(1)影響因素試驗(yàn)
本試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激列的條件下進(jìn)行,以探討藥物固有的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物或發(fā)生物質(zhì)遷移的途徑與遷移物質(zhì),為藥物生產(chǎn)工藝、包裝材料的選擇、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)的依據(jù)。
A、高溫試驗(yàn)) }
將供試品于40℃溫度下放置10天,與第5天和第10天取樣,按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè);若供試品有明顯變化的話,則宜在25℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若40℃無(wú)明顯變化,可不再進(jìn)行25℃試驗(yàn)。對(duì)溫度特別敏感的藥物,預(yù)計(jì)只能在冰箱中(4~8℃)條件下,同法進(jìn)行試驗(yàn)。
B、濕度試驗(yàn)
將供試品置于恒濕密閉容器中,在(25±2)℃、相對(duì)濕度(90±5)%的條件下,放置10天,于第5天和第10天取樣,按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè),同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕、潮解的性能。必要時(shí),可在(25±2)℃、相對(duì)濕度(20±2)%的條件下,同法進(jìn)行試驗(yàn)。
C、強(qiáng)光照射試驗(yàn)
將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi),于照度為4500lx±500lx
條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè),特別要注意供試品的外觀變化。
此外,根據(jù)藥物及藥包材的性質(zhì),必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn),探討遷移、富氧及其它條件對(duì)產(chǎn)品的影響,著力研究分解產(chǎn)物的分析方法。
(2)加速試驗(yàn)
此試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。在溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5%的條件下,放置6個(gè)月。在試驗(yàn)期間于第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次,按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。
對(duì)溫度特別敏感的藥物,預(yù)計(jì)只能在冰箱中(4~8℃)條件下保存的藥物制劑,可在(25±2)℃、相對(duì)濕度(60±10)%的條件下,時(shí)間為6個(gè)月。
乳劑、混懸劑、軟膏劑、滴眼劑、栓劑、氣物劑、泡騰片及炮騰顆粒宜直接采用溫度(30±2)℃、相對(duì)濕度(60±5)%的條件下進(jìn)行試驗(yàn),時(shí)間為6個(gè)月。
對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑,如塑料袋裝溶液、如滴眼劑用塑料容器、滴鼻劑用塑料容器等,宜在相對(duì)濕度(20±2)%的條件下進(jìn)行試驗(yàn),時(shí)間為6個(gè)月。
(3)各種貯存條件與長(zhǎng)期試驗(yàn)
長(zhǎng)期試驗(yàn)是在藥品包裝材料、容器包裝藥物后,在模擬藥物的實(shí)際貯存的條件下進(jìn)行試驗(yàn),以考察藥用包裝材料對(duì)藥物的保護(hù)功能,確保藥物在有效期內(nèi)的質(zhì)量。
試驗(yàn)時(shí),取供試品于溫度(25±2)℃、相對(duì)濕度(60±10)%,放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次,分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于18個(gè)月24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較,以考察藥用包裝材料對(duì)藥品的保護(hù)功能。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%的可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,則取平均值;若差別較大,應(yīng)取zui小值為作為體現(xiàn)藥用包裝材料的保護(hù)功效指標(biāo);若數(shù)據(jù)顯示數(shù)值較穩(wěn)定,可不作統(tǒng)計(jì)分析。
對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑,長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度(6±2)℃的條件下,放置12個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè),12個(gè)月以后,仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察,以證實(shí)藥用包裝材料對(duì)藥物制劑的保護(hù)功效。
此外,對(duì)藥物制劑和藥用包裝材料還應(yīng)考察使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。
對(duì)于試驗(yàn)方法尚需進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證,應(yīng)使實(shí)驗(yàn)方法具有足夠的準(zhǔn)確性、適宜的靈敏性和專屬性、試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)具有重復(fù)性和重現(xiàn)性。
必要時(shí)可對(duì)藥品及藥用包裝材料、容器進(jìn)行留樣觀察試驗(yàn)。
第二部分:包裝材料部分
藥用包裝材料、容器作為一種特殊使用的包裝材料,需要對(duì)藥品的功效有足夠的保護(hù)功能和體現(xiàn)較低的毒性??紤]到,藥物制劑選用不當(dāng)藥包材或不適宜的包裝形式的現(xiàn)象屢有發(fā)生,結(jié)果使zui穩(wěn)定的藥物制劑失效。因此,在為特定的藥物選擇藥用包裝材料、容器的適宜形式之前,必須充分評(píng)價(jià)這些材料(形式)對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,以及評(píng)定在長(zhǎng)期的貯存過(guò)程中,在不同的環(huán)境條件下,藥用包裝材料、容器對(duì)藥物的保護(hù)功能。
藥物原料及藥物制劑常選用的包裝材料有:玻璃、金屬、塑料、橡膠等,不同材料進(jìn)行本試驗(yàn)時(shí),分為:
(1) 玻璃
玻璃主要考察的項(xiàng)目應(yīng)包含:堿性離子的釋放、不溶性微粒(或脫片試驗(yàn))、金屬離子向藥物制劑的釋放、藥物與添加劑的被吸附性、有色玻璃的避光性。
(2) 橡膠"
橡膠主要考察的項(xiàng)目應(yīng)包含:溶出性、吸附性、化學(xué)反應(yīng)性、不溶性微粒。
(3) 金屬
金屬主要考察的項(xiàng)目應(yīng)包含:被腐蝕性、金屬離子向藥物制劑的釋放性、金屬覆蓋層是否有足夠的惰性。
(4) 塑料
塑料主要考察的項(xiàng)目應(yīng)包含:雙向穿透性、溶出性、吸附性、化學(xué)反應(yīng)性。
2、相容性試驗(yàn)應(yīng)注意的問題
(1)、密閉容器及物理相容
(2)、溫、濕度變化、光照變化:
(3)、貯存溫度、不同氣候帶的影響
(4)、降解或分解產(chǎn)物% A9 V;
(5)、材料中的添加劑的控制。