歡迎您來到山東普創(chuàng)工業(yè)科技有限公司網(wǎng)站!
無菌 藥品在使用前的無菌保證,是藥品管理法規(guī)的要求。因此,必須有容器完整性(Container Closure Integrity-CCI)的驗證和監(jiān)測,以確保在無菌藥品生產(chǎn),質控,運輸和儲存,乃至產(chǎn)品有效期的整個生命周期過程中,產(chǎn)品不受微生物的污染,確保病人用藥安全。目前各個國家的藥政法規(guī),都有提供容器完整性CCI的測試方法,但是沒有提供具體細節(jié),指導如何合理的選擇方法,及評價一個無菌藥品包裝系統(tǒng)( Container Closure System-CCS)的完整性。方法的合理選擇,以及科學的制定一個可接受的標準,和產(chǎn)品的性質和包裝系統(tǒng)密不可分。歐洲醫(yī)藥同盟多次開會探討容器完整性測試的方法,卻得出結論,并不存在容器完整性測試的一個黃金標準,在考慮無菌制劑的既定用途和產(chǎn)品設計的基礎上,需要采取一個靈活的方法,來評估產(chǎn)品的包裝容器完整性。
美國藥典修訂了容器完整性測試(Container Closure Integrity Testing-CCIT)的通則方法USP<1207>。這個修訂緣于上世紀70年代的一個醫(yī)療事故,當時美國雅培工廠的一個靜脈輸注產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)做了更換,在醫(yī)院注射此產(chǎn)品的病人廣泛爆發(fā)敗血癥,導致10%的病人因此死亡,經(jīng)調查證實更換的包裝系統(tǒng)存在密封完整性的缺陷,使產(chǎn)品遭受微生物污染。這個悲劇事件,以及不斷提升的藥政監(jiān)管要求,強調了制藥企業(yè)確保無菌制劑包裝完整性的重要性。
方法簡介和選擇依據(jù)
根據(jù)USP通則<1207>,將容器密封完整性測試的檢測方法分成確定性和概率性兩種類型。確定性檢測方法包括:高壓泄漏檢測法,激光頂空分析,氦氣泄漏測試,質子流法,壓力衰減法,真空衰減法,和Corona電極放電法。概率性檢測方法包括:氣泡發(fā)射法,色水法,和微生物挑戰(zhàn)法。
每個方法有其不同的靈敏度以及選擇參考點。制藥企業(yè)需要把包裝系統(tǒng)CCS作為藥品開發(fā)的關鍵質量屬性之一,用質量源于設計(Quality by Design-QbD)的理念,在藥品設計到生產(chǎn)的整個生命周期內(nèi),基于不同階段藥品有不同的應用目的,選擇合適的、CCIT方法。在選擇CCIT方法的時候,必須充分理解內(nèi)包裝的材料特點,制作工藝參數(shù),和操作中的控制方法。此外,對于容器密封性的可接受標準,在不同的產(chǎn)品發(fā)展階段也會有所不同。
在選擇一個合適的容器完整性測試CCIT方法的時候,需要考慮以下因素:
- 方法的既定用途,即,用于包裝系統(tǒng)的開發(fā)和確認,還是商業(yè)生產(chǎn)階段的過程控制或驗證,還是穩(wěn)定性測試;
- 包裝系統(tǒng)開發(fā)前的認知,即,是開發(fā)該產(chǎn)品和包裝系統(tǒng),還是改進一個新產(chǎn)品的包裝系統(tǒng);
- 包裝系統(tǒng)的形式,即,小玻璃瓶,注射器,藥品和醫(yī)療器械的復合制劑,還是靜脈點滴用袋子;
- 包裝系統(tǒng)的材料,是延展性材料,玻璃,還是高分子聚合物;
- 藥品的類別,即,液體制劑,凍干粉制劑,小分子產(chǎn)品,還是大分子產(chǎn)品,水相制劑,溶劑制劑,還是油相制劑,產(chǎn)品導電性如何,產(chǎn)品黏度,頂空氣體的組成,常壓,還是真空包裝,或是過壓包裝;
- 測試時間長短的考量;
- 要求的方法靈敏度;
- 樣本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式
- 用于專屬研究的樣本量;
- 樣本制備的考量,以及樣本制備帶來的潛在風險,比如需要移除標簽,或需要排空小瓶,或需要清潔小瓶。
在很多情況下,包裝密封性測試方法的最初選擇,是基于某特定測試技術的經(jīng)驗。隨著制藥企業(yè)經(jīng)驗的積累,類似產(chǎn)品或包裝的參考,還有文獻的參考,以及行業(yè)標準和指南文件的指導,在產(chǎn)品開發(fā)到發(fā)展的整個生命周期,會采用不同的測試方法。在測試方法選擇上,還需要考慮以下因素:
?對測試樣本的破壞性還是非破壞性;
?測試的方法是內(nèi)聯(lián),在線,離線,還是近線;
?測試的有效性考量,包括測試速度(比如單位時間內(nèi)的測試量),測試的產(chǎn)出(包括樣本平衡的時間和控制組的測量)
? 測試頻率和計劃:只需要測試一次還是需要多次,比如需要在穩(wěn)定性方案中測試(氣體滲透的潛在影響);
?測試成本,包括設備的購買,方法和設備的驗證,測試條件的維護成本;
?用于測試裝載的包裝系統(tǒng),還是空載的包裝系統(tǒng)
?是否干擾藥品的理化測試;
?方法操作的特點:靈敏度,方法的耐用性,精密度,和準確度;
?測試結果的表述方式:通過/失?。矗卸ㄊ欠翊嬖诔^方法靈敏度的泄漏),泄漏位置的標記,還是能定量的測出泄漏孔的大小或泄漏流量;
? 泄漏樣品帶來的設備污染風險。
不管選擇哪個測試方法,測試儀器都需要經(jīng)過校驗,測試方法也需要通過驗證,測試方法的系統(tǒng)適用性試驗,應該包括陽性控制(即已知泄漏的樣本)和陰性控制(即沒有人工泄漏的樣本)。
方法特點和應用范圍
下文將對各種常見測試方法的優(yōu)缺點和應用范圍做詳細探討。
1)高壓泄漏檢測法
High-voltage leak detection
這是一種確定性的泄漏測試方法。高壓電檢漏是基于定量的電導測試,要求容器內(nèi)灌裝的液體有一定的電導率,在待檢品上外加高壓電,泄漏點的存在導致樣品電阻的下降,從而導致電流的突躍,當然這個電流應該大于預先確認的方法檢測閾值(通過/失敗判定的靈敏度)。
該方法的優(yōu)點:
- 不需要破壞樣本
- 可以做到100%的在線測試
- 高速的測試
- 不需要測試前的樣品制備
- 其準確性獨立于員工的操作技能
- 在常壓下測試
該方法的缺點:
- 只有通過/失敗兩種結果,沒有定量的結果
- 藥品本身的電導應該大于包裝材料的電導
- 有可能破壞到產(chǎn)品(比如引起蛋白質的降解)
- 制劑液體必須不是易燃液體
- 測試過程會產(chǎn)生臭氧
- 對于特定的包裝系統(tǒng),需要的固定裝置
- 電極必須離泄漏點在一定的距離內(nèi)
- 藥品液體需要和泄漏點接觸或者非??拷?/p>
- 產(chǎn)品堵塞泄漏孔會導致測試結果不準確
- 不適用于凍干粉制劑產(chǎn)品
該方法的應用范圍和建議:
- 對于商業(yè)化生產(chǎn)線的高產(chǎn)出的檢測。
- 需要評估產(chǎn)品接觸到高壓后的質量影響。
- 在長期穩(wěn)定性樣品的泄漏測試上受限,這主要是由于長期儲存過程中液體風干堵塞泄漏孔。
- 產(chǎn)品的電導可能不足以檢測出泄漏
- 可以把100%的在線檢測模式整合到自動目測檢查的生產(chǎn)線中。
- 在100%的在線測試中依舊受到限制,這主要是由于方法有其靈敏度,只能測試到大于靈敏度的泄漏。
- 當泄漏點在小瓶的頂端位置,比如在閘蓋處,沒有和液體產(chǎn)品接觸到,該方法就不適用。
2)激光頂空分析
Laser-based headspace analysis
這是一種確定性的泄漏測試方法。激光法是通過監(jiān)測容器頂空壓力、水汽和頂空氧變化來判定容器的完整性,原理是發(fā)射的激光穿透容器頂空,容器頂空的水汽和氧對激光有吸收,激光吸收量和對應的物質含量成正比。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比,因此可以通過頂空水汽的吸收峰寬來獲得頂空壓力。
該方法的優(yōu)點:
- 不需要破壞樣本
- 可以做到定量測試
- 可以做到100%的在線測試
- 高速率的測試
該方法的缺點:
- 包裝容器必須是透明的
- 需要在包裝瓶的頂空有可以改變的氣體環(huán)境
- 需要頂空部位有一定的空氣體積供于檢測
- 在探測小尺寸的泄漏上,會延長測試的時間
- 變更設備的部件時需要包含所有不同的尺寸和型號
該方法的應用范圍和建議:
- 對于微米級孔徑大小的泄漏,測試可能需要耗時幾周的氣體交換。
- 測試方法方便使用
- 可用于評估瞬間發(fā)生的泄漏(比如測試需要低溫儲存的產(chǎn)品)
- 有可能導致錯誤的測試結果,尤其是在穩(wěn)定性研究中,由于氣體的滲透或被液相吸收。
- 由于快速的和環(huán)境壓力平衡,大尺寸的泄漏可能無法測出(比如測試低溫儲存的產(chǎn)品)。
- 不容易區(qū)別出不同尺寸的泄漏。
- 不容易甚至不能夠測試出在液面下的泄漏,因此,只適用于預灌注注射器。
- 凍干粉制劑產(chǎn)品可能會導致泄漏的堵塞。
- 有部分的壓力依賴于溫度。
3)真空衰減法
Vacuum decay
這是一種確定性的泄漏測試方法。真空衰減法是將包裝容器置于專門的測試腔體內(nèi),對測試腔體抽真空,容器內(nèi)外壓差使得容器內(nèi)部氣體通過漏孔泄漏進入測試腔體,主機壓力傳感器監(jiān)測到壓力的變化,將壓力變化值和參考值做比較,壓力增大說明存在泄漏,以判定容器密封完整性是否格。此方法的測試步驟包括:抽真空、保壓和測試。
該方法的優(yōu)點:
- 不需要破壞樣本
- 可以做到100%的在線測試
- 高速率的測試和產(chǎn)出
- 測試不會影響生產(chǎn)進度
- 有ASTM方法可供參考(ASTM-American Society for Testing and Materials)
- 可適用于液體和凍干粉的制劑
- 可應用于有色包裝瓶和貼好標簽的包裝瓶檢漏
該方法的缺點:
- 儀器昂貴,每種包裝系統(tǒng)需要特定的儀器腔體
- 產(chǎn)品堵塞泄漏孔的情況下會檢測不出泄漏
- 真空腔體的準備至關重要(濕度會影響測試結果)
該方法的應用范圍和建議:
- 此方法適用性很廣,可用于支持產(chǎn)品開發(fā),商業(yè)化,以及穩(wěn)定性研究各階段,包裝容器的密封性檢查。
- 適用于液體和凍干粉的制劑。
- 可應用于包裝器械的測試,和貼好標簽的包裝瓶檢漏。不過,相對于未貼標簽的初級包裝,其檢測靈敏度是降低的。
- 只限于在線測試,并會產(chǎn)生假陽性結果(比如,當有滯留氣體在閘蓋處時;或者受到濕度波動的影響時)。
- 方法開發(fā)研究表明,該方法對凍干粉,預灌注液體的注射器,和小容量瓶液體制劑具有等同的靈敏度。
- 當應用于液體制劑時(黏度限制),鐳射穿孔的陽性控制樣本容易出現(xiàn)堵塞的情況;對預灌注注射器,細孔也很容易被蛋白質或硅油堵塞。
- 壓力變化和泄漏的尺寸,泄漏的速率有量級的相關性。然而,無法區(qū)分泄漏是來自于多個泄漏小孔還是單個,或者是包裝連接處的裂縫。
4)微生物挑戰(zhàn)法(浸入或氣溶膠挑戰(zhàn))
Microbial immersion or aerosol challenge
這是一種概率性的泄漏測試方法,此檢查通常與模擬灌裝同時進行。通過按照模擬灌裝驗證方案進行培養(yǎng)基模擬灌裝,然后進行壓塞軋蓋后,目檢合格,經(jīng)已驗證的滅菌柜滅菌后,將容器密封面浸入到高濃度的菌液中,使樣品容器內(nèi)的培養(yǎng)基充分接觸封口內(nèi)表面,樣品的頸部及封口的外表面應*浸泡在菌懸液中,浸泡一定時間后取出,定期培養(yǎng)后檢查是否有微生物侵入,以確定容器密封系統(tǒng)的完整性。同時,需要做陽性對照試驗,確認培養(yǎng)基的促生長能力。測試中通常會運用真空或過壓的挑戰(zhàn)條件。
該方法的優(yōu)點:
- 數(shù)十年來獲得廣泛應用。
- 是整個行業(yè)和法規(guī)熟識的做法。
- 可以與模擬灌裝結合,同步進行。
- 對產(chǎn)品特性的直接評價(即,確保容器密封性可以使產(chǎn)品免受微生物污染)。
該方法的缺點:
- 對樣品的破壞性。
- 只有通過或失敗的結果,沒有定量測試。
- 不可能進行100%的樣本測試。
- 測試會耗時數(shù)周。
- 需要比較多的勞動力。
- 只能適用于可以做培養(yǎng)基罐裝的包裝系統(tǒng)。
- 可能會導致假陽性或假陰性的結果;測試的靈敏度部分依賴于分析員的操作技巧。
- 對于微小瑕疵,測試具有隨機性。
- 不同國家地區(qū),對于培養(yǎng)基,所用菌種和測試方法還沒有統(tǒng)一。
該方法的應用范圍和建議:
- 此方法的檢測限隨著以下因素波動:泄漏的大小,包裝材料,菌種,培養(yǎng)基和挑戰(zhàn)條件。
- 一直被用來建立關鍵的泄漏點(根據(jù)其泄漏的速率或大小)。
- 浸入法比氣溶膠挑戰(zhàn)法更普遍,方法條件更容易達到,有更好的重復性。
- 不使用真空或過壓的條件,自然放置幾周時間再檢查,更具有代表性,不過耗時。
- 如果使用真空或過壓的條件,可以加速測試,數(shù)小時內(nèi)就可以做檢查,這種方式可以代表運輸條件,減少測試時間。
5)染色浴法
Dye ingress
這是一種概率性的泄漏測試方法。將密封容器*浸沒在染色浴中,也可在染色浴中加入表面活性劑,對整個測試腔體進行抽真空。如果該容器有裂縫,空氣就會從瓶中溢出。然后解除真空,這時泄漏容器內(nèi)存在負壓,染色溶液會從裂縫中進入瓶內(nèi)部,再對測試腔體加正壓,提高染色液的滲入性,通過分析員或儀器目檢剔除變色的容器。
該方法的優(yōu)點:
- 數(shù)十年來獲得廣泛應用。
- 有ASTM和ISO的標準方法。
- 是整個行業(yè)和法規(guī)熟識的做法。
- 基礎并且有效率。
- 可靈活應用,同時測試不同包裝容器的泄漏情況。
- 可以看出泄漏的位置。
- 泄漏位置可以在液相中。
該方法的缺點:
- 對樣品的破壞性。
- 只有通過或失敗的結果,沒有定量測試。
- 不可能進行100%的樣本測試。
- 必須是透明的包裝系統(tǒng),用于目測判斷。
- 如果樣品體積本身比較大,只進入很少的染色水,有時不容易分辨出來。
- 對于微小瑕疵,測試具有隨機性。
該方法的應用范圍和建議:
- 方法具有多用途,可以測試初級包裝和外包裝,用來支持產(chǎn)品開發(fā)階段,商業(yè)化生產(chǎn),和穩(wěn)定性研究階段的檢漏測試。
- 直接檢測相關泄露
- 可以運用不同的染色劑。
- 如果運用優(yōu)化的真空/加壓循環(huán)工藝,可以提高測試的靈敏度。方法的檢測限隨著以下因素波動:泄漏的大小,包裝材料,染色液的濃度,和挑戰(zhàn)條件。
- 染色液必須是易混合的而且不和產(chǎn)品發(fā)生化學反應。
- 可以把同樣的挑戰(zhàn)條件應用到微生物侵入試驗法中。
- 對于液體制劑應用良好,但基于染色液的限制,可能對凍干制劑不適合 。
人工穿孔的技術討論
上述討論的檢漏方法,都需要做方法驗證,需要有明確泄漏的樣本來做陽性控制,以挑戰(zhàn)方法的檢漏能力。對于樣品的人工穿孔,有以下幾個常用的方法:
- 鐳射穿孔,直接穿透包裝容器本身
- 鐳射穿孔,穿透在和包裝容器相連的金屬片或管 (laser drilling into a metal plate or tubing that is integrated to a CCS )
- 微米級的金屬絲插入到容器中
- 微量吸管插入到膠塞或連接到容器的一個人工小孔上
- 毛細管(熔融硅,鎳或玻璃)插入到膠塞或連接到容器的一個人工小孔上。
每一種方法都有其挑戰(zhàn)性,包括穿孔尺寸的限制,穿孔形狀不規(guī)則,穿孔大小難以測量,微小穿孔容易被立即堵上,造價高等等。目前行業(yè)內(nèi)沒有標準來規(guī)定穿孔技術和孔徑測試的方法。在建立容器密封性測試方法的時候,每個公司需要對自己建立的方法做合理性的說明,采用適當?shù)姆椒ā?br style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; font-size: inherit; line-height: inherit; font-weight: inherit; font-style: inherit; vertical-align: baseline; background-image: initial; background-position: initial; background-size: initial; background-repeat: initial; background-attachment: initial; background-origin: initial; background-clip: initial; -webkit-tap-highlight-color: transparent; appearance: none;"/>
結論
隨著修訂版USP<1207>的執(zhí)行,對于包裝容器密封性測試(CCIT)會有更多深入的調查,生產(chǎn)無菌制劑的企業(yè)需要符合不斷發(fā)展的法規(guī)期望。對于CCIT的測試方法和可接受標準,目前行業(yè)給予企業(yè)一定的靈活性。正如上述討論,每個方法都有其優(yōu)缺點和適用性,市面上的測試儀器也有其各自的優(yōu)缺點,因此,制藥企業(yè)有責任根據(jù)產(chǎn)品自身的特點和產(chǎn)品的不同發(fā)展階段,采用風險評估的方法,選取并驗證合適的檢漏測試方法,并建立泄漏的可接受標準。
表1. 五種泄露檢測法綜合評價
表2. 五種泄露檢測法詳細描述